Diabetična nevropatija

 

 

 

Mitja Krajnc, dr. med., prim. asist. Miro Čokolič, dr. med., Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor

 

 

 

KLJUČNE BESEDE: diabetična nevropatija, razvrstitev, klinična slika, diagnostika. zdravljenje.

 

 

 

KEY WORDS: diabetic neuropathy, classification, symptoms and signs, diagnostics, treatment.

 

 

 

UVOD

 

 

 

Diabetična nevropatija (DN) je pomemben in pogost zaplet sladkorne bolezni, ki lahko prizadene vse segmente živčevja, se zaradi tega kaže z različnimi simptomi in znaki, ter pomembno vpliva na zbolevnost, invalidnost in kakovost življenja pri prizadetih sladkornih bolnikih (1). Prevalenca klinično izražene DN je tako pri sladkorni bolezni tipa 1 kot pri sladkorni bolezni tipa 2 pomembno odvisna od trajanja in stopnje hiperglikemije. Boljša urejenost glikemije dokazano zmanjša tveganje za pojav in napredovanje DN in predstavlja najučinkovitejšo primarno in sekundarno preventivo DN (2-4). Z globalnim naraščanjem prevalence diabetesa tipa 2 pričakujemo večanje števila bolnikov z DN.

 

 

 

 

 

EPIDEMIOLOGIJA

 

 

 

DN je najpogostejša nevropatija v razvitem svetu. V literaturi naletimo na zelo različne podatke o njeni razširjenosti: od 5 do 66 odstotkov (1). Incidenca DN (kot tudi drugih mikro- in makrovaskularnih zapletov sladkorne bolezni) narašča s trajanjem sladkorne bolezni (2, 4).

 

Najpogostejša oblika DN je diabetična distalna periferna nevropatija, katere vsaj eno manifestacijo najdemo pri več kot 20% odraslih diabetikov. Podatki za prevalenco diabetične avtonomne nevropatije se gibajo med 1,6 in 90 odstotki. Prevalenca erektilne disfunkcije pri diabetikih znaša med 27 in 75 odstotki. Disfunkcijo mehurja so našli pri 43-87 odstotkih diabetikov tipa 1 (4).

 

 

 

 

 

RAZVRSTITEV

 

 

 

Obstaja več razvrstitev diabetične nevropatije (4). Med pogosteje uporabljanimi je navedena v nadaljevanju.

 

 

 

Distalna simetrična polinevropatija

 

Distalna simetrična senzorimotorna polinevropatija je najpogostejša vrsta DN in je v literaturi včasih smatrana za sopomenko DN (1). Zanjo je značilna postopna izguba senzornih aksonov, ki se kaže z napredujočo izgubo distalne senzibilitete, v hujših primerih pa tudi motorično prizadetostjo. Značilna je prizadetost po tipu nogavice oz. rokavice (2).

 

 

 

Mononevropatije možganskih in perifernih živcev (npr. okulomotornega ali medianega živca)

 

Mononevropatije možganskih živcev pogosteje okvarijo živce, ki oživčujejo zunanje očesne mišice (III., VI. in IV. možganski živec). Najpogosteje se diabetična oftalmoplegija kaže kot enostranska očesna bolečina, ptoza in diplopija, delovanje zenice pa je ohranjeno. Pri sladkornih bolnikih je okvara VII. možganskega živca pogostejša kot pri nediabetikih. Med perifernimi mononevropatijamije najpogostejša okvara medianega živca (klinično ali subklinično prizadetih naj bi bilo četrtina do tretjina diabetikov). Možne so tudi druge okvare, npr. ulnarnega živca na nivoju komolca ali zapestja, mononevropatija peronealnega živca (pareza skupnega peronealnega živca) (2).

 

 

 

Avtonomna nevropatija

 

Avtonomna DN je pogost zaplet sladkorne bolezni. Diagnoza temelji na izključitvi drugih vzrokov. Pogosto ostane nespoznana, med drugim pa lahko bolniki trpijo zaradi posturalne hipotenzije, gastropareze, enteropatije, erektilne disfunkcije (2).

 

 

 

Okvare torakalnih in lumbalnih korenin, ki povzročajo poliradikulopatije

 

Sladkorna bolezen pogosto okvari eno ali več prsnih ali visokih ledvenih korenin, tako da povzroči degeneracijo aksonov. Prizadeti bolniki so navadno starejši, prisotna je šibkost ali atrofija v inervacijskem območju ene ali večih sosednjih korenin. Ledvena poliradikulopatija (diabetična amiotrofija)je najpogostejši tip. Navadno prizadene korenine L2, L3 in L4, kar se kaže s t. i. diabetično amiotrofijo: bolniki navajajo bolečino v stegnu, ki ji sledi proksimalna mišična šibkost ene noge, ki je pogosto najizrazitejša po približno pol leta. Pri diagnozi pomagajo anamneza, klinični pregled in elektromiografija. Do okrevanja navadno pride v obdobju do dveh let. Pri nastanku bolezni ima pomembno vlogo vnetni proces, po nekaterih podatkih gre za polimorfonuklearni vaskulitis z odlaganjem imunskih kompleksov in komplementa. Prsna poliradikulopatijaje redkejša, navadno prizadene korenine Th 4 - Th 12, a je pomembna v diferencialni diagnozi, saj se kaže kot bolečina v trebuhu, ki je pogosto pasasta. Druge diabetične poliradikulopatijeso redke in zahtevajo temeljito diagnostično obravnavo z namenom izključitve drugih vzrokov. Med njimi je difuzna diabetična poliradikulopatija ob izraženi periferni nevropatiji, ki vodi v hujšanje, shiranost in depresijo (govorimo o diabetični nevropatski kaheksiji), pogostejša je pri starejših moških s slabo urejenostjo glikemije (2).

 

 

 

Asimetrična prizadetost večih perifernih živcev (multipla mononevropatija)

 

Pri enem bolniku se lahko pojavi več mononevropatij. Diferencialnodiagnostično je potrebno izključiti vaskulitis (2).

 

 

 

Tabela 1 prikazuje razvrstitev DN (2).

 

 

 

Tabela 1: Razvrstitev DN (povzeto po 2).

 

 

 

Razred I: Subklinična nevropatija

Razred II: Klinična nevropatija

Nenormalni elektrodiagnostični testi Zmanjšana hitrost prevajanja po živcu Zmanjšana amplituda evociranega mišičnega ali živčnega potenciala Nenormalni kvantitativni senzorni testi Vibracija/dotik Toplota/mraz Drugi Nenormalni testi za avtonomno živčevje Manj izražena sinusna aritmija (variabilnost srčnega utripa) Motnje znojenja Neustrezna latenca zenice

Difuzna nevropatija Distalna simetrična senzorimotorna nevropatija Primarno malih vlaken Primarno velikih vlaken Mešana Avtonomna nevropatija Moteno delovanje zenice Motnje znojenja Genitourinarna avtonomna nevropatija Disfunkcija sečnega mehurja Spolna disfunkcija Gastrointestinalna avtonomna nevropatija Atonija želodca Atonija žolčnika Diabetična driska Nezavedanje hipoglikemije Kardiovaskularna avtonomna nevropatija Fokalna nevropatija Mononevropatija na spodnji ali zgornji okončini Multipla mononevropatija Pleksopatija Poliradikulopatija Mononevropatija možganskega živca

 

 

 

 

 

ETIOPATOGENEZA

 

 

 

Pri distalni simetrični polinevropatiji so prizadeti aksoni, najizraziteje distalni deli mieliniziranih in nemieliniziranih senzornih aksonov, medtem ko so motorični aksoni večinoma nepoškodovani. Možne so tudi okvare senzornih ganglijev in hrbtenjače. Distalne simetrične DN morfološko in funkcijsko ni mogoče razlikovati od drugih presnovnih nevropatij (npr. uremične in alkoholne). Za DN je značilna zgodnja prizadetost vasa nervorum, ki je vzporedna s stopnjo izgube živčnih vlaken. Tveganje za pojav DN pri diabetikih tipa 1 in 2 je pomembno odvisno od dotedanjega trajanja in resnosti hiperglikemije. Tveganje za DN je večje ob prisotnosti drugih dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni, pri bolnikih s presnovnim sindromom in pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi (5).

 

 

 

Pri sladkorni bolezni presnovni, žilni in (verjetno) hormonski dejavniki, ki pospešujejo okvaro živčnih vlaken, prevladajo nad popravljalnimi mehanizmi. Selektivno so prizadeta predvsem distalna senzorna in avtonomna vlakna (5). Pri kronični hiperglikemiji se nekaj prebitne glukoze neencimsko veže na aminokisline krožečih in tkivnih beljakovin, pri čemer sprva nastanejo zgodnji produkti glikozilacije, nato pa ireverzibilni napredovali končni produkti glikozilacije (angl. AGEs - advanced glycolsylation end products). AGEs, katerih koncentracija je v krvi diabetikov povišana, so vpleteni v nastanek mikrovaskularnih zapletov sladkorne bolezni, vplivajo pa tudi na prepustnost žil, delujejo prokoagulantno, spodbujajo izražanje adhezijskih molekul in vtok monocitov, kar prispeva k okvari žil (6).

 

 

 

Pri kronični hiperglikemiji je bolj izražena tudi tvorba sorbitola, ki je encimski proces in ga katalizira aldozna reduktaza. Nabiranje sorbitola v celicah poviša njihovo osmolalnost in zniža koncentracijo mioinozitola, kar oboje vpliva na celično presnovo. Hiperglikemija spodbuja mnoge presnovne poti, katerih aktivacija poveča oksidativni stres. Vpliv oksidativnega stresa potrjuje tudi ugoden učinek antioksidantov na simptome DN (5, 7).

 

 

 

Ishemija živcev je pomembno povezana z DN, pri čemer ima veliko vlogo endotelna disfunkcija. Žariščne okvare živcev so pri DN podobne tistim pri mikrovaskularnih embolih ali vaskulitisih, pri DN je pogost vaskulitis malih žil. Zaradi sladkorne bolezni je moteno delovanje popravljalnih mehanizmov v perifernem živčevju, kar je povezano s pomanjkanjem nevrotropnih peptidov (npr. živčnega rastnega faktorja, nevrotrofina - 3, insulinu podobnih rastnih faktorjev...) Pomembno je tudi pomanjkanje insulina, saj ta deluje kot nevrotrofični faktor za periferne nevrone (5).

 

 

 

Slika 1 prikazuje mehanizme, vpletene v degeneracijo nevronov pri hiperglikemiji (povzeto po 5).

 

 

 

Slika 1: Mehanizmi nastanka DN.

 

 

 

 

 

KLINIČNA SLIKA IN DIAGNOSTIKA DIABETIČNE POLINEVROPATIJE

 

 

 

Diabetična polinevropatija se navadno kaže kot simetrična senzorna nevropatija, ki se začne na spodnjih okončinah. Pri 10-18% bolnikov lahko že ob diagnozi sladkorne bolezni ugotovimo okvaro živcev, kar nakazuje, da so z obolenjem povezane že zgodnje oblike motenj glukoregulacije (prediabetes). Z napredovanjem bolezni se le-ta širi proksimalno, ko doseže sredino meč, se navadno pojavi tudi na rokah. Bolezen napreduje postopno s senzorno izgubo po tipu rokavic in nogavic, kar odraža zgodnjo prizadetost najdaljših aksonov. Motorične motnje se navadno pojavijo kasneje in pri težjih oblikah bolezni (8).

 

 

 

Znaki diabetične nevropatije odražajo postopno prizadetost velikih in malih mieliniziranih in nemieliniziranih živčnih vlaken:

 

• -motnje občutka za vibracijo in propriocepcijo so povezane z okvaro velikih vlaken;
• -motnje občutka za bolečino, dotik in temperaturo je posledica izgube malih vlaken.

 

Odsoten ali slabše izziven Ahilov refleks se pojavlja zgodaj, prizadetost motorike in drugih refleksov pa kasneje.

 

 

 

Diabetična nevropatija lahko povzroča bolečine, parestezije ali disestezije, ki so za bolnike najbolj moteče in so v nekaterih primerih zelo hude. Izraženost simptomatike se pri bolnikih zelo razlikuje (8). Do 50% bolnikov z distalno simetrično polinevropatijo navaja bolečinske simptome, ki so pri 10-20% bolnikov tako hudi, da jih je potrebno zdraviti. Kronična nevropatična bolečina pomembno vpliva na kakovost življenja - čustveno stabilnost, voljo do dela, mobilnost, sposobnost za delo (1).

 

 

 

Napredujoča izguba senzibilitete poveča tveganje za pojav razjed. Akutne razjede so najpogosteje povezane z neustrezno obutvijo, kronične pa so posledica diabetične nevropatije v kombinaciji z avtonomno disfunkcijo in žilno disfunkcijo. Distalne okvare motoričnih aksonov vodijo v atrofijo mišic noge in neravnovesje med iztegovalkami in upogibalkami, kar povzroči krempljasto deformacijo prstov (kronično metararzofalangealno fleksijo) in prekomerno obremenitev glavic metatarzal. Omenjeno vodi v tvorbo kalusa in fisur z možnimi okužbami in razjedami. Okvare sklepov lahko spremenijo arhitekturo stopala, zaradi česar je možna Charcotova artropatija, skleroza in drobljenje kosti, tvorba nove kostnine, subluksacije, dislokacije in stresni zlomi (8).

 

 

 

Natančna ocena simptomov DN je zahtevna, njihova specifičnost pa nizka. Razvitih je več sistemov za oceno DN, ki temeljijo na oceni simptomov in znakov ter elektrofizioloških preiskavah (npr. soglasna izjava iz San Antonia, merila klinike Mayo), številni so tudi opisani presejalni testi (8).

 

 

 

United Kingdom Screening Test (presejalni test iz Združenega kraljestva) temelji na oceni simptomov in znakov na osnovi naslednje lestvice:

 

• -vrsta občutene senzacije: pečenje, mravljinčenje ali gluhost nog (2 točki), utrujenost, krči ali drug tip bolečine (1 točka);
• -mesto simptomov: noge (2 točki), meča (1 točka), druga mesta (0 točk);
• -nočni simptomi, ki bolnika prebudijo: so prisotni (1 točka);
• -čas simptomov: hujši ponoči (2 točki), podnevi in ponoči (1 točka), samo podnevi (0 točk):
• -olajšanje simptomov: med hojo (2 točki), v stoječem položaju (1 točka), med sedenjem, ležanjem ali brez olajšanja (0 točk).

 

 

 

Vsota 3-4 točk govori v prid blage nevropatije, 5-6 točk zmerne nevropatije, 7-9 točk pa hude nevropatije. Odsotnost Ahilovega refleksa se točkuje z 2 točkama, prisotnost Ahilovega refleksa z uporabo ojačevalnih manevrov pa 1 točko. Oslabljen ali odsoten občutek za vibracijo prinese 1 točko za vsako nogo, prav tako prinese eno točko za vsako nogo oslabljen ali odsoten občutek za temperaturo in dotik z monofilamentom. Vsota 3-5 točk govori v prid blage, 6-8 zmerne in 9-10 hude nevropatije. Periferna nevropatija je prisotna ob zmerni ali hudi izraženosti znakov (tudi ob odsotnosti simptomov) ali pa vsaj blagi prisotnosti znakov ob zmernih simptomih. Vsota 8 ali več točk pri pregledu nakazuje visoko tveganje za pojav razjed.

 

 

 

Michiganska presejalna lestvica za nevropatijo

 

• 1)prisotnost suhe kože, kalusa, fisur, okužb, razjed ali deformacij se točkuje s po eno točko za vsakega od naštetih kazalcev
• 2)odsoten občutek za vibracijo na hrbtišču palca noge prinese 1 točko, zmanjšan občutek pa 1/2 točke
• 3)odsoten Ahilov refleks prinese 1 točko, izziven ob ojačevalnih manevrih pa ½ točke.

 

 

 

Vsota 2 ali več točk govori v prid nevropatije (s 95% specifičnostjo in 80% senzitivnostjo)(8).

 

 

 

Test z glasbenimi vilicami

 

Glasbene vilice frekvence 128 Hz položimo na interfalangealni sklep desnega palca: odsotnost občutka se točkuje z dvema točkama. Še vibrirajoče vilice se položijo na dorzalni del zapestja: če bolnik čuti močnejše vibracije na zapestju, se test točkuje z 1 točko, če pa v občutenju ni razlike, pa z 0 točkami. 2 točki nakazujeta hujšo, 1 točka pa blago do zmerno okvaro. Opisani test je preprost, kratek in zanesljiv (8, 9).

 

 

 

Test z 10-gramskim Semmes - Weinsteinovim monofilamentom

 

V obliko črke C upognjen Semmes - Weinsteinov monofilament ustvari silo, ki ustreza 10 gramom, ko je 1 sekundo v stiku s kožo. Bolniki, ki stika monofilamenta s kožo na predvidenih mestih na plantarni površini nog zanesljivo ne občutijo, imajo moteno ali odsotno zaščitno senzibiliteto, zaradi česar je pri njih potrebna posebna skrb za preprečevanje okvar tkiva. Bolniki, ki ne čutijo dotika z monofilamentom, so bolj podvrženi pojavu razjed na nogah in posledičnim amputacijam (10, 11). V Sloveniji je test z 10-gramskim monofilamentom najpogosteje uporabljen test za oceno periferne DN. Opisanih je več načinov testiranja in več različnih testnih mest. V osnovi testiranje poteka na naslednji način:

 

1) Preverimo, če je monofilament nepoškodovan.

 

2) Zaželjeno je, da bolnik leži, razložimo mu pomen testa.

 

3) Bolnik naj ima zaprte oči oz. ne gleda, kdaj se dotaknemo kože.

 

4) Z monofilamentom testiramo na naslednjih mestih (ta se po različnih avtorjih razlikujejo!): med testiranimi mesti so pogosto plantarna in dorzalna površina palca in plantarne površine 1., 3., in 5.prsta v predelu glavic metatarzal na obeh nogah, pri čemer se izognemu kalusom, hiperkeratozam in ulkusom.

 

5) Monofilament držimo pravokotno na testirano mesto, nakar ga upognemo v obliko črke C, dotik kože traja eno sekundo, monofilamenta ne premikamo. Bolnik bi naj monofilament čutil najkasneje ob upogibu (8, 10).

 

 

 

Diferencialna diagnoza

 

Pri obravnavi diabetika s sumom na nevropatijo moramo diferencialnodiagnostično upoštevati tudi druge vzroke nevropatij, ki so našteti v tabeli 2. Pri tem je potrebno pomisliti najprej na nekatere nevropatije, ki so pri diabetikih pogostejše, to so kronična vnetna demielinizirajoča polinevropatija, nevropatije zaradi pomanjkanja vitamina B12, hipotiroze in uremije (4, 8).

 

 

 

Tabela 2: Diferencialna diagnoza DN (povzeto po 8).

 

 

 

Distalna simetrična polinevropatija Uremija Pomanjkanje folata ali vitamina B12 Hipotiroza Akutna intermitentna porfirija Alkohol Težke kovine (svinec, živo srebro, arzen) Industrijski ogljikovodiki Nekatera zdravila Sarkoidoza Gobavost Nodozni poliarteritis Vezivnotkivne bolezni (npr. SLE) Disproteinemije in paraproteinemije Levkemije in limfomi Amiloidoza Dedne nevropatije Bolečine in parestezije brez nevrološkega deficita Zgodnje senzorna nevropatija malih vlaken Psihiatrične bolezni (npr. depresivna motnja)

Avtonomna nevropatija Shy-Dragerjev sindrom Riley-Dayev sindrom Idiopatska ortostatska hipotenzija Difuzne motorične nevropatija brez prizadetosti senzibilitete Guillain - Barrejev sindrom Primarne miopatije Miastenija gravis Zastrupitev s težkimi kovinami Femoralne nevropatije Degenerativne spremembe hrbtenice Bolezni hrbtenjače Sindrom kavde ekvine Koagulopatije Nevropatije možganskih živcev Anevrizma karotidne arterije Intrakranialne mase Intrakranialno povišan tlak Multiple mononevropatije Vaskulitisi Amiloidoza Hipotiroza Akromegalija Koagulopatije

 

 

 

 

 

Spremljanje

 

Na DN moramo pomisliti pri vseh diabetikih tipa 2 in diabetikih tipa 1 po 5 letih bolezni, pa tudi pri bolnikih s prediabetesom. Čim prejšnja razpoznava bolezni je pomembna predvsem zaradi možnih zapletov. Vsakemu diabetiku vsaj enkrat letno opravimo najmanj eno presejalno preiskavo za ugotavljanje periferne nevropatije. V Sloveniji se za odkrivanje periferne nevropatije priporočata ugotavljanje občutljivosti na 10 g Semmes - Weinsteinov monofilament na palcu in občutek za vibracijo na palcu (1, 8).

 

 

 

Diagnozo diabetične nevropatije postavimo po izključitvi drugih vzrokov na osnovi anamneze, kliničnega pregleda in/ali instrumentalnih preiskav. V anamnezi so pomembni podatki o starosti, trajanju in zdravljenju sladkorne bolezni, simptomi in razvade (alkohol). Opravimo klinični pregled za oceno kože, morebitnih deformacij in razjed ter osnovne nevrološke preiskave, med katerimi ocenjujemo občutek za bolečino (pinprick), za dotik (npr. dotik z vato), občutek za vibracijo (z glasbenimi vilicami), mišične proprioceptivne reflekse (Ahilovega, patelarnega), občutek za temperaturo in občutek za dotik in pritisk (zadnjega z 10-gramskim monofilamentom). Za izključitev najpogostejših vzrokov nevropatije v skladu s slovenskimi smernicami za obravnavo diabetikov tipa 2 opravimo naslednje laboratorijske preiskave: določitev serumske koncentracije vitamina B12, ščitničnih hormonov, uree oz. kreatinina, in vzamemo skrbno anamnezo zdravil. Upoštevati moramo tudi druge možne vzroke nevropatij, pri nekaterih bolnikih je potrebna biopsija živca za izključitev drugih vzrokov za nevropatijo ali biopsija kože za izključitev nevropatije malih vlaken (1).

 

 

 

DIABETIČNA AVTONOMNA NEVROPATIJA

 

 

 

Kardiovaskularna avtonomna nevropatija (KAN)

 

Kardiovaskularna avtonomna nevropatija obsega več sindromov, ki so posledica motenj v avtonomnem uravnavanju delovanja srca in ožilja.

 

• 1)Tahikardija in neprenašanje napora

 

Slabše prenašanje napora je pri bolnikih s KAN lahko posledica nezadostnega učinka simpatika na povečanje minutnega volumna srca. Pojavlja se lahko stalna sinusna tahikardija. Motena lahko normalna variabilnost srčne frekvence, kar je pogostejše med dejavnostmi s pojačanim tonusom parasimpatika (npr. med globokim dihanjem in Valsalvinim manevrom). Nestrezna nočna aktivnost parasimpatika lahko poveča tveganje za aritmije. Pri napredovalih oblikah KAN pride do srčne denervacije, katere posledica je fiksna srčna frekvenca (navadno med 80 in 90 utripi na minuto), povezuje pa se z nemo ishemijo in večjim tveganjem za nenadno srčno smrt.

 

• 2)Posturalna hipotenzija

 

Posturalna hipotenzija je opredeljena kot ortostatski padec sistolnega tlaka za več kot 20 mmHg in je posledica centralne in periferne simpatične denervacije (predvsem nezmožnosti vazokonstrikcije v splanhničnem in perifernem žilju). V hujših oblikah je neodzivna na zdravljenje, bolniki pa postanejo nezmožni stoje. Za ortostatsko hipotenzijo kot posledico KAN je značilno, da bolniki izgubijo dnevno variabilnost krvnega tlaka, je pa izrazita variabilnost med dnevi. Nanjo lahko vpliva zdravljenje z insulinom, ki sproži hipotenzijo, v nekaterih primerih po obrokih. Mehanizem postprandialne hipotenzije pri KAN ni pojasnjen (najbrž k njej prispevajo neustrezen odziv simpatika na kopičenje krvi v splanhničnem obtoku in vazodilatatorni črevesni peptidi).

 

• 3)Sindrom posturalne tahikardije

 

Mehanizem posturalne tahikardije brez padca krvnega tlaka pri KAN ni pojasnjen, gre pa za ločeno entiteto. Simptomi so navadno podobni kot pri posturalni hipotenziji.

 

• 4)Višja smrtnost

 

Dokazano je, da je diabetična avtonomna nevropatija povezana z višjo smrtnostjo, od česar je večina smrti povezana z mikro- in makrovaskularnimi zapleti, pri nekaterih diabetikih pa tudi z avtonomno denervacijo s sledečim srčnožilnim zastojem. Nenadna srčna smrt pri bolnikih z DAN je kljub temu predvsem posledica aterosklerotične bolezni srca in diabetične nefropatije. Višje je tveganje pri bolnikih s prizadetostjo simpatika in parasimpatika, posturalna hipotenzija je neugoden prognostični dejavnik.

 

• 5)Nema ishemija in kardiovaskularni zapleti

 

Pomembni srčnožilni dogodki in nema ishemija so pri bolnikih z KAN pogostejši.

 

• 6)Ledvični in možganskožilni zapleti

 

Po podatkih nekaterih študij je KAN neodvisni dejavnik tveganja za možgansko kap in ledvične zaplete sladkorne bolezni.

 

 

 

Diagnostika KAN

 

Anamneza in telesni pregled sta pri ugotavljanju zgodnjih oblik KAN nezanesljiva. Soglasja o metodah za ugotavljanje KAN in njihovi interpretaciji ni. Za zanesljivost diagnoze je smiselno KAN potrdili z vsaj dvema metodama, ki ocenjujeta različne dele refleksnega loka. Največ študij je ocenjevalo vpliv vagusa na interval RR oz. variabilnost srčne frekvence. Za neposredno oceno delovanja srčnega simpatika se uporablja metoda z radioaktivno označenimi analogi noradrenalina, ki je draga in dostopna v redkih centrih. Za širšo klinično uporabo so najbolj dostopni testi, ki ocenjujejo variabilnost srčne frekvence (12).

 

 

 

V slovenskih smernicah so priporočene naslednje metode:

 

- spektralna analiza variabilnosti srčne frekvence v mirovanju;

 

- spektralna analiza variabilnosti srčne frekvence ob provokacijskih testih (test z nagibno mizo, Valsalvin manever, test globokega dihanja);

 

- merjenje krvnega tlaka stoje in leže (ortostatska hipotenzija);

 

- merjenje diastolnega tlaka med stiskom dlani;

 

- merjenje porasta tlaka med ledeno omočitvijo roke;

 

- merjenje porasta tlaka v 4. fazi Valsalvinega preizkusa;

 

- testiranje spontane baroreceptorske senzitivnosti.

 

 

 

Zdravljenje KAN

 

Osnovo zdravljenja KAN predstavljajo ukrepi za izboljšanje kardiovaskularne zmogljivosti, kar lahko zadostuje pri blažjih oblikah. Pri mnogih bolnikih je predhodno potrebno obremenitveno testiranje.

 

 

 

Pri blagih posturalnih simptomih lahko pomaga opustitev zdravil z neugodnim vplivom, kot so diuretiki, pomirjevala itd., in dvig vzglavja za 30 cm. Bolnikom priporočamo počasne spremembe položaja telesa, prekrižanje nog v stoječem položaju, posebne vaje (dorzifleksija dlani, stiskanje pesti) pred vstajanjem. Od zdravil uporabljamo fludrokortizon 0,1-0,4 mg na dan, povečamo lahko vnos soli, s čimer povečamo plazemski volumen. Med ostalimi opisanimi metodami so spodbujanje atrijev, alfa-agonist midodrin, beta-blokator z intrinzično simpatikomimetično aktivnostjo pindolol, antidepresiv fluoksetin in hormon dezmopresin. Analog somatostatina oktreotid se je izkazal za koristnega pri nekaterih bolnikih, neodzivnih na ostale oblike zdravljenja (12, 13).

 

 

 

 

 

Periferna avtonomna disfunkcija

 

Periferna prizadetost avtonomnega živčevja se lahko kaže v obliki oteklin, suhe kože, krčev in bolečin, srbenja, tvorbe kalusa, motenj znojenja, Charcotove artropatije, in pomembno prispeva k pojavu razjed na nogah. Zaradi povečanih perifernih pretokov se pojavlja znižana gostota kosti noge. Periferno avtonomno nevropatijo lahko zanesljivo zaznamo z neposrednim mikroelektrodnim snemanjem postganglijskih vlaken C (metoda se rutinsko ne uporablja). Uporabljajo se kvantitativno testiranje sudomotornega aksonskega refleksa (QSART), termoregulatorni test znojenja, diagnostični obliž z barvnim indikatorjem za znoj, merjenje žilnih odzivov na nogi (s toploto izzvana vazokonstrikcija namesto normalne vazodilatacije) (1, 12). Osnovo zdravljenja predstavlja posebna skrb za noge z namenom preprečevanja okužb in razjed. Bolnikom priporočamo uporabo kompresijskih nogavic, počitek z dvignjenimi nogami, diuretike za zmanjšanje oteklin, od zdravil pomaga lahko pomagata efedrin ali midodrin (12).

 

 

 

Gastrointestinalna avtonomna nevropatija

 

Simptomi gastrointestinalne avtonomne nevropatije so odvisni od prizadetega mesta:

 

• -pri moteni motiliteti požiralnika so pogoste disfagija, bolečina za prsnico in zgaga (pri diabetikih je ta oblika prizadetosti redkejša);
• -pri bolnikih z gastroparezo (motenim praznjenjem želodca) so pogoste anoreksija, bruhanje, občutek polnosti po obroku in hitra sitost;
• -diabetična enteropatija se kaže z driskami, zaprtjem, redkeje inkontinenco;
• -možna je atonija žolčnika.

 

Za drisko pri gastrointestinalni avtonomni nevropatiji so značilna nočna poslabšanja, v njen nastanek pa so vpleteni sekundarni dejavniki, kot so bakterijsko preraščanje, odpoved eksokrinega pankreasa, inkontinenca zaradi prizadetosti anorektuma. Tako driska kot gastropareza neugodno vplivata na urejenost glikemije (12, 13).

 

Diagnozo diabetične gastropareze postavimo na osnovi anamneze, klinične slike (pljuskanje ob perkusiji), gastroskopije, rentgenskega slikanja želodca s kontrastom, poskusa s prokinetičnimi zdravili (metoklopramid, domperidon) in v primeru hudih težav s preiskavami praznjenja želodca. Diagnozo diabetične obstipacije postavimo na podlagi anorektalne manometrije in z določanjem časa pasaže skozi kolon. Diagnozo diabetične driske postavimo po izključitvi drugih vzrokov, natančnejša opredelitev je v domeni gastroenterologa. Diagnozo atonije žolčnika postavimo na podlagi kvantitativne holecistografije(1).

 

Zdravljenje je usmerjeno v izboljšanje urejenosti glikemije, pri enteropatiji se uporablja v primeru drisk za simptomatsko zdravljenje loperamid ali sintetični opiodi, antibiotiki pri bakterijskem preraščanju, metode treninga (biofeedback) pri anorektalni prizadetosti. Pri driski nekaterim pomaga okterotid. Pri zaprtju so pogosto potrebna odvajala. Diabetično gastroparezo zdravimo s prokinetičnimi zdravili (metoklopramid, domperidon) (12, 13).

 

 

 

Genitourinarna avtonomna nevropatija

 

Med pojavnimi oblikami genitourinarne avtonomne nevropatije so erektilna disfunkcija, retrogradna ejakulacija, disfunkcija mehurja in disparevnija. Disfunkcija mehurja se kaže kot oslabljeno zaznavanje polnosti mehurja s posledičnimi redkimi mikcijami in nepopolnim izpraznjenjem, s čimer se pomembno poveča tveganje za okužbe sečil (12, 13).

 

Disfunkcijo mehurja lahko ugotovimo na osnovi EMG sfinktrov in urodinamskih preiskav (1). Zdravljenje začnemo z urnikom mikcij (lahko v kombinaciji z jemanjem betanehola) in izvajanjem Credejevega manevra. Pri težjih oblikah je potrebna intermitentna kateterizacija, redko resekcija notranjega sfinktra (12). Pred začetkom zdravljenja erektilne disfunkcije je potrebna natančna ocena za izključitev drugih vzrokov (vaskularni, psihogeni, endokrini, iatrogeni), v zdravljenju pa prevladujejo inhibitorji fosfodiesteraze 5, ki jih lahko uporabimo za terapevtski poskus, sicer pa intrauretralna ali intrakavernozna zdravila, vakuumski pripomočki, penilni vsadki (1). Avtonomno disfunkcijo lahko ocenimo na osnovi bulbokavernoznega refleksa (1). Pri disparevniji pomagajo lubrikanti in estrogenske kreme, pri retrogradni ejakulaciji (ki je lahko vzrok neplodnosti) pa antihistaminiki (12).

 

 

 

Druge pojavne oblike avtonomne nevropatije

 

Med drugimi oblikami avtonomne nevropatije so motnje znojenja (npr. distalna anhidroza in centralna hiperhidroza), nepravilno delovanje zenice (z motnjami adaptacije na temo in oteženo vožnjo ponoči) in spremenjeni nevroendokrini odzivi, kot sta neustrezno izločanje glukagona in adrenalina ob hipoglikemiji, kar poveča tveganje za hudo hipoglikemijo (12, 13). Za oceno delovanja zenice lahko uporabimo pupilografijo ali pupilometrijo (1).

 

 

 

PREPREČEVANJE IN ZDRAVLJENJE DN

 

Med ukrepi za zdravljenje in preprečevanje DN sta pomembna predvsem dobro vodenje glikemije in zdravstvena vzgoja, bolečino pri periferni nevropatiji pa zdravimo stopenjsko (1).

 

 

 

Uravnavanje glikemije

 

Najpomembnejši ukrep za preprečevanje oz. napredovanje DN predstavlja dobra urejenost glikemije, katere ključna vloga je podprta z dokazi. Pomembna je predvsem študija DCCT, ki je pri diabetikih tipa 1 dokazala 60-70% zmanjšanje tveganja za DN pri intenzivno zdravljenih bolnikih, ki DN na začetku niso imeli

 

(v 5 letih), vrednosti HbA1c so bile pri intenzivno zdravljenih za približno 2% nižje. Pri diabetikih tipa 2 je zaenkrat dokazov manj, se pa predpostavlja podoben učinek, prav tako je manj dokazov za vpliv glikemije na že izraženo DN. Obvladovanje drugih dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni je pri diabetikih verjetno pomembno tudi z vidika DN (14).

 

 

 

Skrb za noge

 

Diabetikom v okviru zdravstvenovzgojne dejavnosti priporočamo redno (samo)pregledovanje nog: vsak dan naj bi noge pregledali in s tem ugotovili morebitno suho ali razpokano kožo, tvorbo otiščancev, znake okužbe in druge patološke spremembe.

 

Posebej pomembno je (samo)pregledovanje pri bolnikih z DN, saj na ta način lahko preprečimo pojav razjed, okužb in posledično amputacije (1, 4, 14).

 

 

 

Zdravljenje bolečine

 

Pristop k zdravljenju bolečine kot izrazito neprijetnega in motečega simptoma DN je stopenjski, pred uvedbo zdravil je potrebno potrditi DN kot vzrok težav (tabela 2). Na okvaro medvretenčnih ploščic pomislimo pri nenadnem pojavu bolečine ali enostranski bolečini. Obojestranska in počasi napredujoča bolečina je značilna za DN in periferno arterijsko obliterativno bolezen. Pri razlikovanju pomagajo značilnosti bolečine, ki jih našteva tabela 3.

 

 

 

Tabela 3: Značilnosti bolečine pri DN in periferni arterijski žilni bolezni.

 

Značilnost	DN	Arterijska žilna bolezen
Mesto bolečine	Bolj značilno noge	Meča, stegna, zadnjica bolj značilno kot noge
Vrsta bolečine	Pekoča, mravljinčasta, ostra, povrhnja	Globoka
Prisotnost med počitkom	Pogosto	Redko
Vpliv hoje	Pride do izboljšanja	Pride do poslabšanja
Bolečnost ponoči	Da	Ne
Vpliv predhodnih sprememb v urejenosti bolečine na pojav	Včasih	Ga ni

 

 

 

Pri boleči distalni polinevropatiji lahko pride do spontane remisije, kar je bolj verjetno, če jo je sprožila nenadna predhodna presnovna sprememba (npr. ketoacidoza ali redkeje hitro izboljšanje urejenosti glikemije, večja izguba teže) ali če je trajanje sladkorne bolezni krajše. Mehanizmi, ki prispevajo s spontani remisiji, niso natančno pojasnjeni. Hipotetično lahko gre za spremenjeno percepcijo bolečine, izboljšanje ali poslabšanje okvare živca.

 

 

 

Za zdravljenje boleče diabetične polinevropatije sta (s strani Evropske agencije za zdravila in ameriške FDA) formalno potrjeni samo dve učinkovini: duloksetin in pregabalin. Manjše študije potrjujejo tudi učinkovitost drugih zdravil, ki se uporabljajo v klinični praksi, med katere sodijo triciklični antidepresivi, gabapentin, opioidi, antioksidanti, kapsaicin, meksiletin (14).

 

 

 

Slovenske smernice predlagajo stopenjsko zdravljenje bolečine:

 

• -z nefarmakološkimi ukrepi (TENS, PEMS, akupunktura, visokofrekvenčna mišična stimulacija, elektrostimulacija hrbtenjače)
• -z zdravili:
• a)gabapentin/pregabalin
• b)tramadol
• c)drugi opioidi
• d)triciklični antidepresivi
• e)kombinacija zdravil ob neučinkovitosti monoterapije.
• -po presoji napotimo bolnika v specializirano protibolečinsko ambulanto, k psihiatru ali k psihologu (1).

 

 

 

Evropske smernice postavljajo na prvo mesto pri medikamentoznem zdravljenju triciklične antidepresive in duloksetin (1).

 

 

 

Ameriške smernice, ki jih je izdalo Ameriško združenje za diabetes (ADA) priporočajo naslednje korake:

 

• 1)izključitev nediabetičnih vzrokov nevropatije
• 2)stabilizacijo urejenosti glikemije
• 3)uvedbo antidepresiva (triciklični ali duloksetin)
• 4)uvedbo antiepileptika (gabapentin ali pregabalin)
• 5)uvedbo alfa-lipoične kisline
• 6)uvedbo opioida
• 7)zdravljenje v protibolečinski ambulanti.

 

Nefarmakološke metode zdravljenja lahko uporabimo na katerikoli stopnji (4).

 

 

 

Tabela 4 predstavlja osnovne značilnosti dokazano učinkovitih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju boleče DN.

 

 

 

Zdravilo in običajni odmerek	Osnovni mehanizem delovanja	Prednosti	Slabosti in najpomembnejši stranski učinki
Duloksetin (60 mg)	Antidepresiv - inhibitor privzema serotonina in noradrenalina	hiter začetek delovanja, izboljšanje bolečine v cca. 50%	ni podatkov o dolgoročni učinkovitosti in varnosti, možen porast glukoze; slabost, zaspanost, omotičnost, inapetenca, zaprtje, erektilna disfunkcija
Gabapentin (3×300-600 mg)	Antiepileptik - modulira sproščanje ekscitatornih nevrotransmiterjev	dokazan ugoden učinek na bolečino, kakovost življenja	omotičnost, zmedenost, zaspanost, utrujenost, ataksija
Pregabalin (3×50-100 mg)	Antiepileptik- kot pri gabapentinu	hiter in trajen učinek	omotičnost, zaspanost, periferni edemi in porast teže, motnje vida
Tramadol (100- 400 mg dnevno)	Inhibicija ascendentnih bolečinskih poti, sprememba percepcije in odziva na bolečino	široko uporabljano zdravilo	slabost, bruhanje, zaprtje, somnolenca, glavobol
Triciklični antidepresivi (amitriptilin 25-100 mg)	Sprememba centralne percepcije bolečine	veliko kliničnih izkušenj	kontraindicirani pri srčnih bolnikih, številni stranski učinki, pogosto antiholinergični

 

 

 

Pri zdravljenju boleče DN se redkeje uporabljajo še naslednja zdravila: opioida oksikodon in metadon, antiepileptika lamotrigin in karbamazepin, nesteroidni antirevmatiki (pri sklepnih in mišičnih posledicah DN), antidepresiv venlafaksin, obliži lidokaina (kot anestetika), alfa-lipoična kislina (ki je močan antioksidant), lokalni izosorbid in lokalni kapsaicin (ki je lokalni analgetik), acetil-L-karnitin (14).

 

 

 

Ostali ukrepi

 

Ugoden učinek na DN naj bi imeli tudi inhibitorji ACE (mehanizem ni pojasnjen) in obvladovanje drugih srčnožilnih dejavnikov tveganja. Kirurška dekompresija večih perifernih živcev (t.i. Dellonov postopek) temelji na predpostavki, da je vzrok simptomatike pri številnih bolnikih z DN utesnitev živcev, kar pa ni zadostno potrjeno, zaradi česar se kirurška dekompresija ne priporoča (14).

 

 

 

 

 

ZAKLJUČEK

 

 

 

Pri obravnavi diabetika ne smemo pozabiti na dejstvo, da dobra urejenost glikemije pomembno zmanjša tveganje za številne zaplete sladkorne bolezni, tudi diabetično nevropatijo. Le-to moramo aktivno iskati na vseh nivojih zdravstvenega varstva, ker je to pomembno tako z vidika diferencialne diagnoze širokega in raznolikega spektra bolezni kot tudi lajšanja bolnikove prizadetosti zaradi DN. Poznavanje DN je zato pomembno pri vseh, ki se pri svojem delu srečujemo z diabetiki.

 

 

 

LITERATURA

 

• 1)Urbančič - Rovan V. Diabetična nevropatija. In: Več avtorjev. Slovenske smernice za zdravstveno oskrbo bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Združenje endokrinologov Slovenije, Diabetes forum in Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni Interne klinike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana, 2007: 181-4.
• 2)Feldman AL. Classification of diabetic neuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 3)Feldman AL, McCulloch D. Treatment of diabetic neuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 4)Boulton AL, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman AL et al. Diabetic neuropathies: a statement by American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28: 956-62.
• 5)Feldman AL, Little AL. Pathogenesis and prevention of diabetic polyneuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 6)Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia 2001; 44: 129 - 46.
• 7)Vincent AM, Russell JV, Low P, Feldman EL. Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy. Endicr Rev 2004; 25: 612-28.
• 8)Feldman EL. Clinical manifestations and diagnosis of diabetic polyneuropathy.UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 9)Meijer JW, Smit AJ, Lefrandt JD, van der Hoeven JH, Hoogenberg K et al. Back to basics in diagnosisng diabetic polyneuropathy with the tuning fork! Diabetes Care 2005; 28: 2201-5.
• 10)Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC et al. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med 2002; 19: 377-84.
• 11)McGill M, Molyneaux L, Spencer R, Fan Heng L, Yue DK. Possible sources of discrepancies in the Use of Semmes - Weinstein Monofilament. Diabetes Care 1999; 22: 598-602.
• 12)Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-79.
• 13)Stevens MJ. Diabetic autonomic neuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 14)Feldman EL, McCulloch DK. Treatment of diabetic neuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.